메트로시티의 막강 라이벌 메트로맨과 메가마인드! 도시의 영웅 메트로맨과 달리 슈퍼 악당 메가마인드는 모든 사람들이 두려워하는 대상. 그러던 어느 날… 꼭 한번 메트로맨을 이기고 싶었던 메가마인드는 회심의 일격을 가하고 얼떨결에 메트로맨을 제거하는데 성공한다. 하지만 승리의 기쁨도 잠시! 앙숙이자, 숙적이자, 자신을 대적할 유일한 상대였던 메트로맨이 사라진 후 메가마인드는 예상치 못한 무료함에 점점 시들해져 가는데… 관심 받고싶은 슈퍼악당, 안티히어로 메가마인드! 영웅을 제거해버린 그의 기상천외한 다음 계획은??